陈璐璐教授丨女性进入“绝经期”激素替代治疗如何用？

  随着经济发展、医疗水平大幅度的提高等诸多因素影响，中国女性的预期寿命近半个多世纪以来得到了大幅延长，故从50岁左右开始的绝经后期已成为女性整个生命周期中最长的阶段。绝经相关问题严重影响这一段时期女性健康、生活品质，且与多种老年慢性病（如骨质疏松症、老年痴呆、心血管疾病等）相伴，对绝经进行相对有效的管理可减少以上老年病的发生。在近期举办的2023年中国女医师协会糖尿病专业委员会学术年会暨第七届女性糖尿病与内分泌疾病论坛上，来自华中科技大学同济医学院附属协和医院的陈璐璐教授结合最新颁布的《中国绝经管理与绝经激素治疗指南2023版》

  绝经是指月经的永久性停止，属回顾性临床诊断。40岁以上的女性停经12个月，排除妊娠及别的可能导致闭经的疾病后，即可临床诊断为绝经。绝经的本质是卵巢功能的衰竭，绝经年龄受多种因素影响，体重、教育程度、饮食、运动等对绝经年龄的影响在不同研究中并不完全一致。传统的“更年期”是广范围的女性生理期定义，指女性从生育期过渡到老年期的特殊阶段，目前词语“更年期”更多用于大众的科普教育。

  为满足临床和科研需求，需对生殖衰老过程进一步细化，2011年发表的“生殖衰老研讨会+10（STRAW+10）”分期系统是目前公认的生殖衰老分期“金标准”。STRAW+10分期系统主要是根据月经周期变化，并结合生殖内分泌和超声指标将女性生殖衰老过程分为生育期、绝经过渡期和绝经后期3个阶段（图1）。

  临床诊断：50岁左右的女性根据停经1年以上的病史就能够直接进行回顾性诊断。45岁以上的女性，通常也不需要额外化验检查做鉴别诊断；45岁以下的女性，尤其是40岁以下的女性不能直接做出绝经诊断，需要按照闭经的诊断和鉴别诊断流程，才能最终做出诊断。

  临床表现：约80%的女性经历过至少1种绝经相关症状的困扰[2]，常见症状包括乏力虚弱、易激惹、睡眠障碍、肌肉骨骼关节疼痛和潮热出汗等。

  绝经对女性心血管、骨骼、认知功能均将产生持续的不良影响，所以绝经期的开始被认为是引入预防策略以改善绝经后妇女的寿命和生活品质的理想时机。绝经期的干预策略包括常规干预和药物干预。

  常规干预：绝经女性需要开展全面的健康管理，包括每年健康体检、推荐合理饮食、增加社交及脑力活动和健康锻炼。中国幅员辽阔、地域差别大，需结合各地的饮食上的习惯，基于《中国居民膳食指南（2022）》的建议，多吃蔬果、奶类、全谷物、大豆，适量吃鱼、禽、蛋、瘦肉，控糖≤（25~50g/d）、少油（25~30 g/d）、少盐（≤5 g/d）、限酒（乙醇量≤15 g/d）、戒烟、足量饮水（1 500~1 700 ml/d）。每周规律有氧运动3~5次，每周累计150min，另加2~3次抗阻运动，以增加肌肉量和肌力。

  药物干预：包括激素替代治疗（MHT）、缓解血管症状的药物（加巴喷丁、可乐定），以及抗抑郁药物（对缓解血管舒缩症状有一定的效果，可用于有激素治疗禁忌证的女性），其中MHT是绝经期药物医治的核心。

  广义的激素治疗指当机体因种种原因出现激素缺乏时的外源性激素补充疗法，以纠正激素不足有关的健康问题；绝经期激素治疗通常指为弥补绝经期卵巢功能衰竭，性激素缺乏所导致一系列症状，而进行的外源性性激素补充的治疗措施；经过多年的实践证实，科学应用激素治疗可有效缓解绝经相关症状，绝经早期使用还能在某些特定的程度上预防老年慢性疾病的发生和衰老程度。

  自从1942年第一个用于女性激素补充的药物获批上市，绝经后女性激素治疗的发展以及人们对其受益与风险的认识经历了曲折的过程，并在实践中逐步完善，循证医学在其中起到及其重要的作用。既往关于绝经后女性使用激素治疗的获益和风险结果不一致，时间假说或“机会之窗”理论在帮助解释各种研究的不同结果方面引起了极大的关注，随后的临床试验，包括2017年的早期雌激素预防研究（KEPS）和2016年早期与晚期雌二醇干预试验（ELITE），证实了HT在女性绝经后早期启动应用的安全性。绝经后HT如果在早期开始应用具有抗动脉粥样硬化的保护作用，但如果对已有成熟斑块的妇女给药，则可能会产生血管事件风险。

  随着循证证据的不间断地积累，MHT再次受到青睐。经过国内外近几十年来不断研讨和实践后，MHT已日趋成熟。MHT一定要遵循医疗规范，严格掌握适应证并排除禁忌证，在适宜人群中推广使用但又要避免滥用，才能使绝经过渡期和绝经后期女性在低风险下获得最大的受益。为此，不同医学会对于MHT的治疗均给出了建议（图3）。

  MHT属医疗措施，启动MHT应在有适应证，无禁忌证，且绝经过渡期和绝经后期女性本人有通过MHT提高生命质量主观意愿的前提下尽早开始。（1类）

  对于年龄＜60岁或绝经10年内无禁忌证的女性，MHT用于缓解血管舒缩症状（VMS），减缓骨质丢失和预防骨折的获益风险比最高（1类）

  有子宫的女性在补充雌激素时，应加用足量足疗程孕激素以保护子宫内膜；已切除子宫的女性，通常不必加用孕激素（1类）

  使用MHT的女性每年应至少接受1次全面的获益风险评估，根据评估结果个体化调整MHT方案 (1类）

  当全身应用MHT不能完全改善绝经生殖泌尿综合征（GSM）症状时，可同时加用局部雌激素治疗；仅为改善GSM时建议首选局部雌激素治疗（1类）

  雌激素治疗可减少绝经相关腹部脂肪堆积，减少总体脂肪量，改善胰岛素敏感性和降低2型糖尿病的发生风险（1类）

  评估存在MHT禁忌证者，不建议全身应用MHT。慎用情况并非禁忌证，存在慎用情况时应权衡利弊，选择个体化的MHT方案，并加强监测和随访，力争获益大于风险。

  所有绝经过渡期和绝经后期女性就诊均应先行MHT适应证、禁忌证和慎用情况的评估，并进行绝经健康指导。经知情选择，愿意接受MHT者，有适应证、无禁忌证、慎用情况控制良好者可予以个体化的MHT；存在禁忌证或有慎用情况尚未控制但需治疗绝经相关症状者，给予非激素治疗。

  MHT使用年数的限制无限制，每年随访时评估，若有适应证、利大于弊，可长期应用（2A）。按照 MHT 的规范流程，第 1 年分别在用药后 1、3、6及12个月随访，以后每年应至少进行1次个体化风险与获益评估，根据评估情况调整给药方案。评估的内容应包括病史的更新、全面健康体检特别是乳腺和盆腔检查、必要的实验室和辅助检查以及生活方式的调查等。若有慎用情况，可增加随访次数，必要时多学科会诊。此外还应与患者讨论继续或停止MHT的利弊。当出现其他新发的非禁忌证疾病时，可在控制新发疾病的同时继续个体化MHT。

  绝经期是女性生命自然过程，绝经期症状可能极度影响生活品质和健康，是亟待解决的医疗问题。对更年期女性MHT治疗是一把双刃剑，选对合适的方案利大于弊，因此权衡利弊尤为关键。依据循证和指南推荐，需与患者共同决策制定个体化的MHT方案，并定期随诊、评估收益、调整方案。